結(jié)晶工藝的連續(xù)化操作
結(jié)晶是化學反應(yīng)結(jié)束的后處理過程,如今企業(yè)為簡化操作流程、降低運行成本、提高生產(chǎn)效率、增加安全性,已逐步使用微通道反應(yīng)器、管式反應(yīng)器等連續(xù)化反應(yīng)設(shè)備來代替反應(yīng)釜等間歇設(shè)備,而與此相配套的后續(xù)處理設(shè)備也在向連續(xù)化操作靠攏。
通過對結(jié)晶溫度、停留時間、攪拌速度等參數(shù)的研究可發(fā)現(xiàn):與傳統(tǒng)間歇操作的結(jié)晶工藝相比連續(xù)結(jié)晶具裝置利用率高、運行效率高、運行成本低、結(jié)晶時間短、操作簡單、結(jié)晶率高等優(yōu)點。因而在制藥行業(yè)和化工行業(yè)越來越受到歡迎。
1 連續(xù)結(jié)晶技術(shù)
1.1連續(xù)結(jié)晶技術(shù)的氣源
在70年代的早期,Randolph和Larson通過長時間的嘗試和努力,依據(jù)粒度衡算和晶粒密度的基本原理并通過深入的分析和探討產(chǎn)品的粒度分布和結(jié)晶器的實際參數(shù)和操作步驟,將其應(yīng)用到工業(yè)結(jié)晶的實際過程中,促進了連續(xù)結(jié)晶技術(shù)在工業(yè)生產(chǎn)中的發(fā)展。在經(jīng)過了長時間的努力之后,連續(xù)結(jié)晶技術(shù)成功的被應(yīng)用到更多更廣泛的生產(chǎn)領(lǐng)域中,如蔗糖、葡萄糖、谷氨酸生產(chǎn)等工業(yè)。
1.2連續(xù)結(jié)晶技術(shù)的主要特征
在連續(xù)結(jié)晶技術(shù)中,最為突出的特點是其可以連續(xù)的投入物質(zhì)材料,并且可以實現(xiàn)連續(xù)的排料,有效的減少了藥物生產(chǎn)的時間,提高了制藥生產(chǎn)的效率。其次,結(jié)晶技術(shù)可以極大程度的提高藥物的提純度,有效的分解出藥物中的雜質(zhì),得到的藥物質(zhì)量較高。此外,連續(xù)結(jié)晶技術(shù)還可以有效的保證藥物的活性,減少能源的損耗等優(yōu)勢。
2 幾種連續(xù)結(jié)晶器
2.1強制循環(huán)結(jié)晶器
強制循環(huán)結(jié)晶器一種晶漿循環(huán)式連續(xù)結(jié)晶器,結(jié)構(gòu)如圖1所示。操作時,料液自循環(huán)管下部加入,與離開結(jié)晶室底部的母液混合后,由泵送往冷卻器?;旌弦涸诶鋮s器降溫產(chǎn)生過飽和度,然后進入結(jié)晶器。晶體在結(jié)晶分離器里生長,通過下端晶體淘洗器排出。強制循環(huán)結(jié)晶器生產(chǎn)能力大,結(jié)構(gòu)簡單、容易操作,但產(chǎn)品的粒度分布較寬。
2.2 DTB型結(jié)晶器
DTB型結(jié)晶器即導流筒-擋板結(jié)晶器,是一種晶漿循環(huán)式結(jié)晶器,結(jié)構(gòu)如圖2所示。原料液與循環(huán)漿液混合,首先通過外部的冷卻器進行冷卻形成過飽和溶液,然后經(jīng)過循環(huán)泵進入結(jié)晶器。在結(jié)晶器內(nèi),晶漿料液通過內(nèi)置的推進式攪拌器從內(nèi)導流筒的底部上升,至液面處與過飽和度最大的區(qū)域接觸,消耗掉過飽和度。又沿著內(nèi)導流筒和外導流筒之間的環(huán)形局域下降,在結(jié)晶器筒體和外導流筒之間的環(huán)隙處,晶漿液和澄清液分離,晶漿液繼續(xù)向下循環(huán)。澄清液從外環(huán)隙進入細晶消除裝置溶解掉過量的細小晶核,這保證了晶核不會過量,使得晶體的粒度分布較均勻。
2.3奧斯陸型結(jié)晶器
又稱為克里斯塔爾結(jié)晶器,簡稱OSLO結(jié)晶器,一種母液循環(huán)式連續(xù)結(jié)晶器,結(jié)構(gòu)如圖3所示。OSLO結(jié)晶器是一種具有粒度分級的流化床結(jié)晶器,分為過飽和度產(chǎn)生區(qū)域與晶體生長區(qū)兩處。冷卻式OSLO結(jié)晶器在循環(huán)管路上增設(shè)列管式冷卻器,母液單程通過列管向上方循環(huán),濃的料液在循環(huán)泵前加入,與循環(huán)母液混合后一起經(jīng)過冷卻器冷卻而產(chǎn)生過飽和度,再通過垂直管道進入懸浮床使晶體得以成長,逐漸形成結(jié)晶,體積較大的顆粒首先接觸過飽和的溶液優(yōu)先生長,依次是體積較小的溶液,長大后的結(jié)晶沉于結(jié)晶器底部。為使結(jié)晶產(chǎn)品的粒度盡量均勻,將沉降來的部分母液加到淘析柱底部,利用水力分級的作用,使小顆粒隨液流返回結(jié)晶器,而結(jié)晶產(chǎn)品從淘析柱下部卸出。
連續(xù)結(jié)晶優(yōu)勢及應(yīng)用實例
過實際的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),連續(xù)結(jié)晶技術(shù)與傳統(tǒng)的間歇性工藝相比,在產(chǎn)品產(chǎn)量、生產(chǎn)時間、結(jié)果重現(xiàn)性、可控性以及設(shè)備占地面積等方面具有一定的優(yōu)勢。
3.1提高生產(chǎn)效率、縮短生產(chǎn)時間
Justin L Quon 等科研工作者對半富馬酸阿里克倫多級連續(xù)結(jié)晶進行研究和記錄,并對其現(xiàn)象和結(jié)果進行分析和探討。具體的實驗裝置如圖4所示。
通過對其反應(yīng)進行觀察和分析,發(fā)現(xiàn)連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的晶體的外在形態(tài)、粒數(shù)的密度等參數(shù)與傳統(tǒng)的間歇性技術(shù)得到的晶體產(chǎn)品相一致。同時,在保持高產(chǎn)率和高純度的前提下,對比兩種技術(shù)的生產(chǎn)時間,發(fā)現(xiàn)連續(xù)結(jié)晶技術(shù)明顯的提高了生產(chǎn)效率,縮短了生產(chǎn)的時間。Alejandro J Alvarez 等科研工作者通過對環(huán)孢霉素的多級連續(xù)結(jié)晶過程進行了研究和探討。具體的操作流程如圖5所示。如圖5所示,對比間歇性結(jié)晶的過程,得出:在相同的條件下,通過使用連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的產(chǎn)品數(shù)量和產(chǎn)品的純度都要明顯的高于間歇性結(jié)晶技術(shù)。此外,Alejandro J Alvarez等人還對回流的多級連續(xù)結(jié)晶進行了研究,從實驗結(jié)果和現(xiàn)象中分析得出,帶回流的多級連續(xù)結(jié)晶的產(chǎn)品生產(chǎn)率要明顯的高于間歇性生產(chǎn)技術(shù)。
3.2可控性
連續(xù)結(jié)晶的另一個特色是能夠有效的控制產(chǎn)品的性質(zhì),簡稱為可控性。連續(xù)結(jié)晶可以通過與分級排料、細精消除,以及清母液溢流等結(jié)合使用,可以實現(xiàn)提高粒徑分布窄、粒度分布均勻的藥物產(chǎn)量的目的,有效的改善和提高了藥品的質(zhì)量。
通過進行實際的操作,對比間歇性和連續(xù)性結(jié)晶技術(shù)的結(jié)果發(fā)現(xiàn),混合出料連續(xù)器裝置在生產(chǎn)環(huán)孢霉素的產(chǎn)出量明顯高于間歇性結(jié)晶,同時它還可以有效的控制產(chǎn)品中的細晶含量,有效的減少了產(chǎn)品中的雜質(zhì)。
3.3重現(xiàn)性
連續(xù)結(jié)晶技術(shù)在操作環(huán)節(jié)上,可以實現(xiàn)連續(xù)性,并且當其達到穩(wěn)定的狀態(tài)時,便會生產(chǎn)出外形均勻的產(chǎn)品,而此時得到的產(chǎn)品的粒徑以及晶體的重現(xiàn)性都是最好的,有效的實現(xiàn)了藥物的熱量傳遞。
Tu Lee等科研工作者通過對間歇性過程與連續(xù)性結(jié)晶進行對比、分析,得出連續(xù)性結(jié)晶的溫度易于控制,而且晶體的熱量傳遞更迅速,最終形成核的速度也快。此外,對比結(jié)果還分析得出連續(xù)性結(jié)晶的重現(xiàn)性比間歇性結(jié)晶更好。
3.4經(jīng)濟效益和設(shè)備的占地面積
在一個年產(chǎn)量高達數(shù)十噸的API(活性原料藥) 結(jié)晶工業(yè),它所用的溶劑和API的比例為20∶1,而且生產(chǎn)產(chǎn)品時所停滯的時間只有短短4個小時,結(jié)果利用間歇性結(jié)晶技術(shù)生產(chǎn)則需要結(jié)晶器5000L,但在同樣生產(chǎn)條件下,利用連續(xù)性結(jié)晶技術(shù)所用的結(jié)晶器僅為250L。此外,由于生產(chǎn)過程中發(fā)生的反應(yīng)較少,為此需要減少設(shè)備的外在體積,這在一定程度上降低和減少了操作和購買設(shè)備的費用。
Simon Lawton等科研工作者對震蕩擋板連續(xù)結(jié)晶器進行了實驗和分析,得出:在同樣的實驗條件下,震蕩擋板連續(xù)結(jié)晶器所花費的經(jīng)濟成本要明顯低于間歇性結(jié)晶,并且其所用的設(shè)備在減少能源耗費方面也更具潛力。
3.5設(shè)備具有靈活性
由于連續(xù)結(jié)晶技術(shù)所使用的設(shè)備是與其技術(shù)相對應(yīng)、配套的,而在設(shè)備中最為突出的優(yōu)勢和特點就是它的靈活性。Shin Yee Wong等相關(guān)科研工作者,在其所著的文章中提出,混合出料連續(xù)器的系統(tǒng)功能較為齊全,靈活性較高,并且其結(jié)晶器無論在什么情況下,都能夠保持其穩(wěn)定性,易于操作。此外,它還可以通過改變操作中發(fā)生的回流比來增加API的產(chǎn)出率,并且可以有效的提高產(chǎn)品的純度。
4 結(jié)論
通過與傳統(tǒng)的工業(yè)提純技術(shù)進行對比,發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)工藝的生產(chǎn)條件和要求較為簡單,但是連續(xù)結(jié)晶技術(shù)得到的藥物收率高,藥物的副產(chǎn)物較少,有力的減少了廢氣的排放,更加符合現(xiàn)代企業(yè)的工業(yè)化發(fā)展。
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