對于傳統(tǒng)思維，在合成路線選擇的時候，危險的中間體或者產(chǎn)物在反應(yīng)溫度下不穩(wěn)定的情況往往都是極力避免的。而使用微通道反應(yīng)器之后，我們就不需要有這樣的禁忌。

微通道反應(yīng)器持液量少，與傳統(tǒng)反應(yīng)釜相比，具有本質(zhì)安全等特性。一些熟知有危險中間體參與的反應(yīng)，比如重氮甲烷，重氮化合物，疊氮化合物都可以直接在微通道反應(yīng)器上使用。

案例1. 二氟甲基重氮甲烷的制備和應(yīng)用

最近，烏克蘭基輔國立塔拉斯-舍甫琴科大學(xué)及化學(xué)品供應(yīng)商Enamine的Pavel K. Mykhailiuk成功制備了一種二氟甲基化新試劑——二氟甲基重氮甲烷（CF2HCH=N2），并發(fā)表在《Angew. Chem. Int. Ed.》上。

該試劑一經(jīng)合成，就引起了研究者的廣泛關(guān)注，包括農(nóng)業(yè)化學(xué)品公司，他們很樂意將這種試劑用于農(nóng)藥化學(xué)品的合成中。

二氟甲基重氮甲烷和三氟甲基重氮甲烷一樣，是一種具有潛在毒性的爆炸性氣體，研究人員還沒有想到辦法來安全地使用它。40多年來，化學(xué)家們一直試圖制備并能安全地使用這種化合物，但卻一直沒有成功，直到Mykhailiuk這一研究成果的問世。

Mykhailiuk發(fā)現(xiàn)，在氯仿溶劑中加入二氟乙胺和亞硝酸叔丁酯以及催化量的乙酸，回流十分鐘就能得到一種新試劑。這種一鍋法不需要使用催化劑，也不需要分離危險試劑，大大降低了其風(fēng)險性。由于重氮甲烷類化合物易燃易爆，所以還是有一定的風(fēng)險。

然而，這類化合物假如使用微反應(yīng)器來進行現(xiàn)場制備，由于其不需要分離，不僅可以現(xiàn)制現(xiàn)用，而且反應(yīng)的持液量低，其風(fēng)險可以得到數(shù)量級的降低。

       總部設(shè)在瑞士的Syngenta Crop Protection（先正達）的殺蟲劑研發(fā)負(fù)責(zé)人Guillaume Berthon說，“這種全新的氟化重氮烷在合成化學(xué)中非常有用，雖然我們經(jīng)常在新藥研發(fā)以及結(jié)構(gòu)優(yōu)化中引入含有三氟甲基的雜環(huán)，卻很少研究相應(yīng)的二氟甲基雜環(huán)，這一新的發(fā)現(xiàn)可能會帶來令人驚訝的新活性和新性質(zhì)。比如它可以用于制備Syngenta在2011年推出殺菌劑isopyrazam（吡唑萘菌胺），該化合物用于可以控制小麥、香蕉和其它農(nóng)作物病害。

Mykhailiuk以吡唑類化合物為合成目標(biāo)，因為它們是Syngenta（先正達）、Bayer（拜耳）以及BASF（巴斯夫）商業(yè)農(nóng)藥的結(jié)構(gòu)核心。Mykhailiuk相信這種新試劑也能有助于合成二氟甲基取代的環(huán)丙烷類、酮類、硼酸類化合物，以及其它有機合成中常見的中間體。

案例2. 微反應(yīng)器在染料合成中的應(yīng)用

偶氮化合物是一類很重要的染料，大約占染料總數(shù)量的70%。然而，由于這個反應(yīng)是強放熱反應(yīng)，在釜式反應(yīng)中需要的時間很長，導(dǎo)致偶氮化合物分解，降低了收率。另外，由于批與批之間操作的時間和滴加速度不一致，會導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量不一致，從而產(chǎn)生色差。

重氮偶合反應(yīng)

利用微通道反應(yīng)器可以充分解決這些問題，比如強換熱，精確控制反應(yīng)時間，充分保障產(chǎn)品質(zhì)量。文獻報道了這類反應(yīng)在微通道中的應(yīng)用，取得了很好的效果。

裝置示意圖：

研究的底物：

該文獻研究了6個底物，有不同的反應(yīng)類型，比如含-OH的，含N烷基的等。

結(jié)果：

從文獻的結(jié)果來看，雖熱底物不一樣，合成方法也有不少差別，然而總體的收率都比較高。這說明了使用微通道反應(yīng)器合成偶氮化合有很強的普適性。

優(yōu)化數(shù)據(jù)：

停留時間的影響：從結(jié)果來看，停留時間極短，有的底物只要1S反應(yīng)時間。如此快的反應(yīng)也只有微通道反應(yīng)器能很好地進行控制。

溫度的影響：反應(yīng)釜進行該類反應(yīng)，一般要在0-5度，而微通道具有很廣的范圍，即使到20度，收率也比較高。這在生產(chǎn)中可以大大節(jié)省能耗。

pH值的影響：從結(jié)果來看，PH對收率的影響很大，這是由于該反應(yīng)的本質(zhì)特點決定的。

參考文獻：Chemical Engineering and Processing （DIO:10.1016 / j.cep. 2018 .03.014）

案例3. 重氮化及重氮耦合連續(xù)流合成唑草胺關(guān)鍵中間體

唑草胺是由日本中外制藥研制出的除草劑，因其能抑制脂肪酸延長酶的活性，阻斷長鏈脂肪酸的合成，可防除稻田大多數(shù)一年生與多年生闊葉雜草，如稗草、鴨舌草等，對稗草有特效，是一種較為廣泛使用且毒性較低的有效農(nóng)藥。

傳統(tǒng)工藝介紹：

3-(mesitylthio)-1H-1,2,4-triazole是合成唑草胺的關(guān)鍵中間體?，F(xiàn)有的文獻中，合成該關(guān)鍵中間體合成主要有以下三種方案。

唑草胺關(guān)鍵中間體的傳統(tǒng)合成方法

第一種方案總的來說，具有很好的轉(zhuǎn)化率，但是由于反應(yīng)為固液兩相反應(yīng)，攪拌不充分，反應(yīng)時間比較長，碳酸鉀的用量較大。

第二種方案收率不錯，但使用重金屬催化，后續(xù)的廢水處理和產(chǎn)品的檢測帶來很多麻煩，環(huán)境不友好。

第三種方案和前兩種相比，無論在收率還是在操作上都沒有優(yōu)勢，尤其是反應(yīng)中產(chǎn)生的重氮鹽穩(wěn)定性差，容易分解，稍有不慎就有可能發(fā)生爆炸，引發(fā)事故。

在如今環(huán)保和安全形勢嚴(yán)峻的情況下，對其工藝的改進，降低安全風(fēng)險的同時又能很好地得到產(chǎn)品是具有重大意義的。

連續(xù)流工藝簡述：

近年來，連續(xù)流微通道反應(yīng)備受學(xué)術(shù)界及工業(yè)界的關(guān)注。和傳統(tǒng)間歇釜工藝相比較，連續(xù)流技術(shù)具有許多優(yōu)勢。

近日，浙江工業(yè)大學(xué)的研究人員在OPRD上發(fā)表了一篇文章（DOI: 10.1021 / acs. oprd. 8b00362）介紹了唑草胺關(guān)鍵中間體的連續(xù)流合成。

考慮到合成3-(mesitylthio)-1H-1,2,4-triazole是由兩步反應(yīng)串聯(lián)而成的，同時兼顧連續(xù)流工藝的特點，所以研究人員嘗試對傳統(tǒng)第三種方案進行優(yōu)化，首先需要對第一步-制備重氮鹽做出系統(tǒng)地研究然后再研究脫重氮基反應(yīng)。

反應(yīng)過程副產(chǎn)物產(chǎn)生原因分析

進行連續(xù)流工藝優(yōu)化前，研究人員研究了釜式反應(yīng)的工藝，并作出了合理解釋及解決思路。他們認(rèn)為產(chǎn)生的副反應(yīng)來自下列原因：產(chǎn)生的重氮鹽大量的堆積，加上溫度低，重氮鹽析出不能充分和底物接觸，進而產(chǎn)生競爭反應(yīng)，生成副產(chǎn)物（a,b）。溶液的pH值過高導(dǎo)致苯環(huán)上甲基被活化從而產(chǎn)出雜質(zhì)c。

產(chǎn)物的可能合成機理

作者認(rèn)為：

1）微通道連續(xù)流反應(yīng)器可以精準(zhǔn)控溫物料參數(shù)，溫度不會有很大的波動。

2）同時產(chǎn)生的重氮鹽隨反應(yīng)液流出，沒有返混過程，所以連續(xù)流工藝有機會避免副反應(yīng)的產(chǎn)生。

3）對于NaOH的用量，可以精準(zhǔn)進料，在工藝優(yōu)化過程中可以優(yōu)化出最為理想的堿濃度。

在這樣的設(shè)想下，研究團隊展開了連續(xù)流工藝的優(yōu)化。他們設(shè)計了工藝流程，對每一步的參數(shù)都做了細(xì)細(xì)研究，最終得到了令人滿意的結(jié)果。

連續(xù)流工藝流程示意圖

研究結(jié)果顯示，在兩步連續(xù)的情況下，總反應(yīng)停留時間為50秒，反應(yīng)溫度分別為10℃和25℃，反應(yīng)收率可達85%，產(chǎn)物純度98%。連續(xù)流工藝和釜式工藝相比，不僅縮短了反應(yīng)時間、提高了反應(yīng)收率、產(chǎn)品的純度、很好地避免了副反應(yīng)的產(chǎn)生（表1），更重要的是大大提高了工藝的安全性。

表1. 連續(xù)流和釜式工藝結(jié)果對比

從雜質(zhì)的產(chǎn)生來看，連續(xù)流工藝具有明顯的優(yōu)勢，如下圖所示。

不同工藝雜質(zhì)含量對比

實驗總結(jié)：

該重氮化及重氮偶合反應(yīng)可以在連續(xù)流微反應(yīng)器中順利實現(xiàn)；

反應(yīng)過程連續(xù)化，易于操作和放大，且過程安全性大大提升；

和傳統(tǒng)釜式反應(yīng)比，反應(yīng)時間短、收率高、雜質(zhì)含量低，是一種較為綠色化的合成工藝。

參考文獻：DOI: 10.1021 / acs. oprd. 8b00362